Piri Reis, herhangi bir eğitim almadan direk amcası Kemal Reis’in yanında Akdeniz kıyılarından Sicilya, Korsika, Sardunya ve Fransa’daki akınlara katılıp korsanlık yapmıştır. Piri Reis Osmanlı bayrağı altında da İspanya’daki Müslümanların Kuzey Afrika’ya taşınmasına yardımcı olmuştur.
Piri Reis, II. Beyazid’ın Akdeniz’deki korsanlık yapan denizcileri, Venediklilere karşı açtığı savaş için Osmanlı donanmasına davet etmesi üzerine bu savaşta gemi komutanı olarak görev yapmıştır. Piri Reis’in ilk kez savaş komutanlığı yapmış olduğu bu görevinde İnebahtı, Moton, Koron, Navarin, Midilli, Rodos seferlerinde bulunmuştur. Bu seferlerde Venedikliler yenilgiye uğratılmış ve barış antlaşması imzalamak durumunda kalmışlardır.
Piri Reis, amcasının ölümünden sonra Gelibolu’da Barboros Kardeşler’in idaresi altında olan bir donanmada bir süre çalışmış olsa da buradaki boş vakitlerinde Kitab-ı Bahriye çalışmasını tamamlamaya çalışmıştır.
Osmanlı donanmasında Deniz Albayı olarak görev yapan Piri Reis, donanmasının bir bölümü ile Kahire’ye gitmiştir. Burada Nil Nehri’ni görüp kağıda aktarma fırsatı bulmuştur.
Barbaros Hayrettin Paşa’nın ölümünden sonra Umman Denizi, Kızıl Deniz ve Basra Körfezi’ndeki deniz görevlerinde Mısır Kaptanlığı yapmıştır. Fakat 1552’de tamire muhtaç donanmayı Basra’da bırakması ve Mısır Beylerbeyi Mehmet Paşa’nın politik ihtirasları yüzünden hakkında olumsuz rapor verilerek Piri Reis idam edilmiştir.